生物医学研究设计中的伦理

一、临床试验的意义和必要性

二、临床试验设计的基本伦理学要求

就研究设计而言，应该达到的一些伦理学要求：

1. 研究项目所要回答的问题应该符合受试者及受试者所在地区或国家的健康需要；被研究的干预措施也应该是有效的而且当地尚无能与之相比的措施；

2. 研究项目的设计必须符合公认的科学原则，必须以科学文献提供的全部知识、充分的实验室工作和动物实验为基础。

3. 受试者的入选和排除标准符合利益和负担公平分配的原则。

4. 研究设计应该避免偏倚并采用随机对照方法。对照药物的选择应该充分考虑到安全有效原则。

5. 研究设计中应就如何取得受试者的知情同意作出具体规定（特别是在发展中国家或贫困边远地区），包括研究过程中获取知情同意的程序和监督措施。

6. 对于研究中的利益和风险应进行认真的伦理学分析，力求做到风险最小化和利益最大化。设计中应尽可能包括降低风险的措施以及试验进程中对受试者风险进行定期监督的计划。

7. 研究设计中应含有保护个人隐私和资料保密的具体措施。

8. 在可能情况下，设计中应说明如果被试验的干预措施证明有效，试验结束后应向东道国的受试者和其他人群提供该干预措施。

三、新药、生物制品、医学器械的开发程序

1. 发现：以药物为例，这一阶段要进行化合物的确认或合成，及其生物活性的测定。在美国，一般每5000-10000个化合物中，最后只能筛选出250个能进入临床试验的药物。

2. 临床前研究：在实验室和动物身上进行，主要是为了提供药物或干预措施在人体安全性和有效性的初步证据，以便向政府药物监管部门或医疗器械主管部门提出进行临床试验的申请。在美国，药物的临床前研究一般需3-6年，只有2%药物最后能进入临床试验。

3. 药物临床试验：

（1）期临床试验：为首次将药物或干预措施用于人体的试验，一般在志愿者中进行。试验范围小，在100以下（国内要求20-30人），其目的是确定药物的毒副作用、安全有效剂量、给药途径和合理给药方案。如果试验药物毒副作用很强，则可于取得知情同意后在其他标准治疗均无效的晚期病人中进行。

（2）期临床试验：为首次将药物用于病人的随机对照试验，病例数在100-300之间（国内要求100-200例）。目的是确定药物对特定疾病的疗效安全性和毒副作用。一般由条件较好有一定权威性的医院在严密监测下进行。如果安全性和疗效较满意，则可向药物监管部门申请进入III期临床试验。

（3）期临床试验：试验范围较大，数百至数千人不等（国内要求≥300例），常为多中心试验，其目的是在药物疗效初步肯定后进一步收集药物有效性的证据，确定药物的适应证和相关的不良反应。本阶段研究包括对照试验和非对照试验。在美国，一个新药平均需要7年时间才能完成全部I-III期临床试验。

（4）期试验室在国家药品监管当局批准药品销售或上市以后进行的，也称上市后随访研究。这些试验的目的是在大量病人中探索特异性药理效应，发现新的适应证；确定不良反应的发生率，确定长期服用药物的效果和副作用，以及较少见而严重的副作用，进一步确定最佳使用方案；对上市前未能充分研究的药物作用和风险进行评估。IV期试验也可以用来对一个研究得不充分的人群（如儿童或老年人）进行上市前的药物评估。IV期试验不同于上市研究、促销研究和常规的上市后药物不良反应监测，后几类研究通常不需要伦理审查委员会审查。

四、风险与利益的伦理学分析，风险最低化及伤害赔偿

五、随机对照试验的伦理学论证与对照组的选择

  随机对照组已被公认为临床试验中科学的和标准化的研究程序。这种实验设计的目的和优点在于它使对研究结果有影响的各种已知和未知因素在各组之间均等化，使研究结果的判断更加科学和客观可靠，最大限度地避免了研究者的偏倚，并使病人/受试者在利益和风险的分配上做到真正平等。

  检验随机对照组试验是否符合伦理学原则的一个最重要标准就是研究者是否遵循了“不确定性”原则或者“均势性”原则。

  作为一般规则，在诊断、治疗、预防性干预试验中，对照组的受试者应该接受一种已证明有效的干预措施。在某些情况下，使用另外一种对比措施，如安慰剂或“无治疗”，在伦理上可能是可以接受的。

安慰剂可用于：

当没有已证明有效的干预措施时；

当不给予已证明有效的干预措施至多只会使受试者暴露于暂时的不适或延缓症状的缓解时；

当用已证明有效的干预措施作为对比不能产生科学上可靠的结果，而使用安慰剂不会增加任何使受试者蒙受严重或不可逆伤害的风险时。

六、谁应该被试验：受试者风险、利益和负担的公平分配

1. 研究利益、风险恶化负担的公平分配

 所谓公平分配，是指任何个人、群体或阶层在参与研究时都不得承受超过其所应承受的公平的负担；同时，任何个人、群体或阶层都不得被剥夺其所应当公平享有的研究的利益，包括近期和远期利益 ，参与研究的直接利益和研究所产生的新知识带来的利益。受试者的选择不应受到种族、民族、社会经济状况、性别以及是否容易得到和容易操纵等因素的影响。如果在研究中过度使用某些受试者，就会使他们承受过多的负担而受到伤害；反之，如果有意识地把某一社会群体排除在研究之外，就会剥夺该群体从研究中受益的机会，有悖于公正原则。

2. 试验类型与受试者选择;

七、以脆弱人群为生物医学研究受试者的伦理问题

脆弱人群是指：①在法律上无同意能力的人，如未成年人和被法庭宣布为无行为能力而需要监护人或保护人的人；②强制性机构中不能实行自由选择的人，如被拘禁在监狱、教养所、戒毒所并受拘禁机构主管人监管的人；③缺乏理解能力的人，如婴幼儿、昏迷失去知觉的人、痴呆等智力障碍的人。另外还有两类人也由于处于脆弱地位而往往不能行使真正的自由选择，包括：①处于从属或依赖地位的人，如医学生、护校学生和住院医师、护士、实验室技术员、其他医院从属人员、药厂雇员、士兵、警察等下属人员；某些处于村落或部落首领统治管辖下的人可能会担心受到政治或经济方面的惩罚而不能实行真正的自由选择；一些晚期病人或养老院老人可能会担心得不到应有的治疗和照顾而不能实行真正的自由选择；②社会上及发展中国家、边远地区的贫困人群往往因为希望获得药物或经济补助要求参与试验研究，而并非出于真正的自由选择。

孕妇、儿童、晚期病人、老年人、智力障碍者等脆弱人群是否应作为受试者？原则上，如果科学问题能在普通受试者中得到解决，就不要在脆弱人群中进行试验。但是在一定情况下，用孕妇、儿童、晚期病人等脆弱人群进行临床试验是必要的。犯人是一类特殊的脆弱人群，他们的自主性受到外在的限制。应该禁止使用犯人作为受试者。

八、I期临床试验中的伦理问题

九、社区在研究设计中的作用

十、动物实验的伦理学

动物实验只有在充分考虑其与保护人类和动物健康的相关性之后才可进行，应该使用为得到有效科学结果所需的最低数量的动物，实验中应尽量避免不适、痛苦或使痛苦最小化，必要时进行镇静、止痛、麻醉或无痛苦处死。